Ο Θανάσης Καλπαξής γεννήθηκε στην Αθήνα το 1944 και αποφοίτησε από τη Γερμανική Σχολή της Αθήνας το 1962. Σπούδασε Αρχιτεκτονική στο Πανεπιστήμιο της Καρλσρούης και Αρχαιολογία στο Πανεπιστήμιο της Χαϊδελβέργης, από το οποίο έλαβε το διδακτορικό του δίπλωμα το 1971. Από το 1972 εργάστηκε στο ίδιο Πανεπιστήμιο ως Λέκτορας και το 1982 αναγορεύθηκε Υφηγητής του Πανεπιστημίου Χαϊδελβέργης. Το 1984 εκλέχθηκε Αναπληρωτής Καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Κρήτης, όπου το 1990 εξελέγη στη θέση του Καθηγητή Κλασικής Αρχαιολογίας. Το επιστημονικό του έργο διακρίνεται από τη διεπιστημονικότητα, χάρη στον συνδυασμό της ιστορίας και της αρχαιολογίας με την αρχιτεκτονική και την ανθρωπολογία.

Ο Θανάσης Καλπαξής συνέβαλε σημαντικά στην εδραίωση και την ανάπτυξη του Ινστιτούτου Μεσογειακών Σπουδών του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Έρευνας, του οποίου διετέλεσε Διευθυντής από το 1993 μέχρι το 2008. Στο διάστημα αυτό ανέλαβε σημαντικές πρωτοβουλίες για την επέκταση των δράσεων του ΙΜΣ σε νέους επιστημονικούς τομείς. Με δική του πρωτοβουλία συστάθηκε στο ΙΜΣ το Εργαστήριο Γεωφυσικής - Δορυφορικής Τηλεπισκόπησης και Αρχαιοπεριβάλλοντος, το οποίο υπήρξε πρωτοπόρο στην εισαγωγή στην Ελλάδα των νέων τεχνολογιών στις αρχαιολογικές ανασκαφές. Σε δικές του ενέργειες οφείλεται επίσης η εγκατάσταση του ΙΜΣ στην παλαιά πόλη του Ρεθύμνου και η αποκατάσταση των ιστορικών κτηρίων, στα οποία αυτό στεγάζεται.

Διετέλεσε Πρόεδρος του Τμήματος Ιστορίας - Αρχαιολογίας του Πανεπιστημίου Κρήτης (1985-1987, 1988-1989 και 1990) και Πρόεδρος του Τοπικού Συμβουλίου Αρχαιοτήτων Δυτικής Κρήτης (1988-1991). Συμμετείχε σε ανασκαφές στην Ελλάδα και την Ιταλία. Το 1985 έγινε Συνδιευθυντής των ανασκαφών στην Αρχαία Ελεύθερνα, και το 1994 της ελληνογαλλικής ανασκαφής στην Αρχαία Ίτανο. Υπήρξε επισκέπτης ερευνητής (Directeur associé) του CNRS (1992), επισκέπτης καθηγητής στην École Des Hautes Études des Sciences Sociales στο Παρίσι (1995-97) και επισκέπτης καθηγητής στο πανεπιστήμιο Paris I - Sorbonne (1996-97). Ήταν Αντεπιστέλλον Μέλος του Γερμανικού Αρχαιολογικού Ινστιτούτου. Το 1995 αναγορεύτηκε επίτιμος δημότης Ελεύθερνας. Το 2011 αναγορεύτηκε Ομότιμος Καθηγητής του Τμήματος Ιστορίας και Αρχαιολογίας του Πανεπιστημίου Κρήτης.